כיצד אוטואימוניות ובריאות הרבייה קשורות

הסינרגיה בין אוטואימוניות לרבייה 

הכרה והכרה בקשר הביולוגי בין אוטואימוניות להריון חיוניים לשני תחומי המחקר המדעיים העיקריים הללו. מה שמבסס את הקשר המושגי החיוני הזה הוא רק דבר אחד, פיתוח "סובלנות".

הבה נסביר: הישרדותנו היומיומית תלויה לחלוטין בתפקוד התקין של מערכת החיסון שלנו, אשר, באופן עקרוני, יש לה שני תפקידים בסיסיים: כפי שכולנו מודעים, כמובן, מערכת החיסון שלנו היא זו שמגנה עלינו מפני פולשים, כגון חיידקים, וירוסים, טפילים וכו'. מערכת החיסון שלנו, לעומת זאת, מגינה עלינו גם מפני התפתחות סרטן, והנה תפקידה העיקרי השני - היא עושה את כל זאת, תוך שהיא מכירה בכך, בכל תפקידיה המגנים, שהיא אינה אמורה לתקוף את מרכיבי גופנו, תהליך הנקרא סובלנות עצמית.

במילים אחרות – אם המערכת החיסונית שלנו מתפקדת כראוי – יכולה להבחין בין "עצמי" ל"זר", ואפילו בתוך ה"עצמי", היא יכולה להבחין בין "עצמי" בריא ל"עצמי" בריא, תוך הכרה מלאה בכך ש"עצמי" באופן עקרוני לעולם אינו יכול להיות מותקף (אלא אם כן, כמו בסרטן לא בריא), בעוד ש"זר" תמיד חייב להיות מותקף ברגע שהוא נכנס לאורגניזם שלנו. לכן, שמירה על תפקודים תקינים בתוך מערכת החיסון חייבת להיות מורכבת ורב-שכבתית ביותר, ובעוד שנעשתה התקדמות עצומה בהבנת האופן שבו מערכות החיסון שלנו פועלות (ולעיתים מתקלקלות), עדיין יש הרבה מה לגלות.

וכמו כל המערכות המורכבות, מגופנו ועד לרקטות שאנו שולחים לכוכבים, מערכת החיסון שלנו לעיתים מתקלקלת באחד או יותר ממרכיביה. אם תקלה כזו כרוכה בסבילות עצמית, אנו מפתחים אוטואימוניות; אם היא כרוכה בכישלון בזיהוי ו/או כישלון בתקיפה ופולש כראוי, אנו מפתחים מחלה זיהומית, ואם פירוש הדבר שמערכת החיסון נכשלת בחיסול סרטן מוקדם, אנו מפתחים סרטן. 

אז מה הקשר של כל זה לרבייה?

התשובה היא, הכל! והסיבה היא שעובר שצריך להשתרש ברחם האישה הוא גנטית פולש זר, המנסה להשיג את מה שמערכת החיסון שלנו רואה כאחת מתפקידיה העיקריים, למנוע פלישות כאלה.

בנסיבות רגילות, 50% מהפולש הזה הוא "זר" משום שהוא מייצג גנטית את בן/בת הזוג הגברי של האישה (אם מעורב תורם ביצית, העובר הפולש הוא אפילו "זר" ב-100%). בנסיבות רגילות, מערכת החיסון הנשית, אם כן, אמורה לתקוף באופן מיידי באגרסיביות את האורגניזם הפולש הזה ולדחות אותו - לא שונה מהאופן שבו היא הייתה דוחה בסבירות גבוהה השתלת איבר מאותו זכר. אבל, באופן מפתיע, דחייה כזו לא מתרחשת אם מערכת החיסון של האם פועלת כראוי, משום שברגע שהיא מודעת לרצונו של העובר להשתיל (כלומר, לפלוש), מערכת החיסון של הנקבה מתכנתת את עצמה מחדש באופן ספציפי מאוד לעובר המאפשר לה - ורק לה ללא חיידקים, וירוסים וכו' נלווים מקריים - להיכנס לשטח הקדוש של גוף האישה מבלי להידחות. 

במילים אחרות, מערכת החיסון של האישה גורמת ל"סבילות" אימונולוגית כלפי החלק האבהי של העובר, אשר על פי כל הכללים הביולוגיים הבסיסיים אמורה להידחות באגרסיביות. ולמרות שהן מובנות רק באופן חלקי - מסלולי הסבילות המושרים בתהליך זה על ידי מערכת החיסון האימהית מקבילים באופן משמעותי למדי למסלולים בהם משתמשת מערכת החיסון שלנו ל"סבילות עצמית" שתוארה לעיל, המונעת ממערכת החיסון שלנו לתקוף את גופנו. מסלולים אלה חולקים גם קווי דמיון עם מסלולים שטפילים גורמים אצל מארחים המאפשרים להם להתחמק ממערכת החיסון של המארח, וכפי שמרמזות ראיות הולכות וגדלות, מסלולים דומים של גרימת סבילות בדרכים מסוימות עשויים להירכש גם על ידי סרטן במהלך תהליכים אבולוציוניים, ובכך לאפשר לגידולים ממאירים להתחמק מתגובות החיסון הרגילות וליצור גרורות.

במהלך ההשרשה, מערכת החיסון האימהית חוזרת לעובר הפולש, והיא לא צריכה להתמודד רק עם 50% האלוגניים של העובר, אלא גם עם 50% הנותרים, המייצגים את הגנטיקה של האם עצמה. במילים אחרות, מערכת החיסון האימהית צריכה להתמודד עם פולש בעל מבנה גנטי משלה; אך אם היא תגיב בתגובה חיסונית כנגד מחצית אוטולוגית זו של העובר, זו תהיה בו זמנית תגובה "אוטואימונית", אשר כמובן תהיה הרסנית לרווחתה של האם.

בקיצור, העובדה שמערכת החיסון של האם - אם היא מתפקדת כרגיל - אינה תוקפת את העובר הפולש (כלומר, את העובר המשתרש) במובנים רבים צריכה להיחשב כ"נס טבע" והיא חייבת לייצג מפל מורכב ביותר של אירועי תכנות מחדש בתוך מערכת החיסון של האם. ובנשים עם מערכת חיסון היפראקטיבית (כלומר, עדות לאוטואימוניות, דלקת ו/או סתם אלרגיות קשות), תהליך תכנות מחדש זה לעיתים קרובות מתקלקל במידה קטנה או גדולה יותר, וכתוצאה מכך העובר אינו מוגן במלואו מפני התקפה ולכן הריונות נוטים להפלות.

שכיחות גבוהה באוכלוסייה ושכיחות גבוהה בקרב נשים 

אנו סבורים שההקדמה הארוכה הזו לסעיף זה הייתה הכרחית כדי להסביר מדוע אוטואימוניות נמצאת בקשר סימביוטי כה גדול עם רבייה. ברמה הקלינית, קשר זה מודגם היטב על ידי העובדה שמספר מחלות אוטואימוניות משתפרות באופן אופייני קליני (מטופלות "מרגישות טוב יותר משהרגישו מזה שנים") לאחר השליש הראשון, לאחר שנקבעה סבילות תקינה להריון ומסלולי הסבילות שנקבעו להריון מגיבים גם הם לסבילות עצמית. 

במקביל, כל הריון אצל חולות עם כל מחלה אוטואימונית ניצב בפני סיכונים מוגברים בתחילת ההריון, כאשר יש צורך לבסס סבילות (כפי שצוין, מה שמוביל להפלות) ושוב בשליש השלישי ולפני התקופה שלאחר הלידה, מכיוון שסבילות הריון אצל נשים עם מערכת חיסון היפראקטיבית לעיתים קרובות - אפשר לומר כמעט תמיד - דועכת מוקדם, מה שמוביל ללידה מוקדמת בקשר כמעט לכל המחלות האוטואימוניות, סיכון מוגבר לרעלת הריון, וסיכון משמעותי להתלקחויות של מחלות אוטואימוניות סביב ואחרי הלידה, ולעתים קרובות גם הופעה קלינית ראשונה של מחלות אוטואימוניות.

ואוטואימוניות היא מחלה שכיחה, ומשפיעה בארה"ב על כ-5% מהאוכלוסייה, או עד שנת 2022, על למעלה מ-15 מיליון איש (1). כשני שלישים מהמקרים התרחשו אצל נשים (63%, יחס של 1.7 ל-1), ועולים עם הגיל, ומגיעים לשיא מעל גיל 65. יתר על כן, אוטואימוניות היא פוליגנית מאוד בכך שמחלה אוטואימונית אחת מגבירה באופן משמעותי את הסיכון למחלות אוטואימוניות אחרות. ואכן, כ-24% מחולי האוטואימוניות דווחו כבעלי שתיים, 8% שלוש, ו-2% ארבע מחלות או יותר.

מחלת האוטואימוניות המאובחנת בתדירות הגבוהה ביותר היא דלקת מפרקים שגרונית, ואחריה פסוריאזיס, סוכרת מסוג 1, מחלת גרייבס ודלקת בלוטת התריס האוטואימונית (האשימוטו). יתר על כן, 19 מתוך 20 מחלות אוטואימוניות היו שכיחות יותר בקרב נשים מאשר גברים (2).

הפניות

1. צ'ודהורי ג'יי. חדשות רפואיות של מדסקייפ. 13 בינואר 2025. https://www.medscape.com/viewarticle/around-5-us-population-diagnosed-autoimmune-disease-2025a10000of

2. Abend et al., J Clin Invest 2025;135(4):e178722

נושאים שונים הקשורים לאוטואימוניות

טיפול הורמונלי בגיל המעבר מגביר את הסיכון למחלות אוטואימוניות

מאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת Rheumatology הציע ראיות משכנעות למדי לכך שטיפול הורמונלי בגיל המעבר מגביר את הסיכון לפתח זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) וטרשת מערכתית (SSc) (1).

במחקר של 943 נשים עם SLE ו-733 עם SSc, מצאו המחברים קשרים הדוקים בין שימוש בהורמונים בגיל המעבר לבין שני המצבים. יתר על כן, נשים שקיבלו טיפולים הורמונליים סיסטמיים וגם מקומיים היו בסיכון הגבוה ביותר לפתח את שני המצבים. שיקול נוסף בשימוש בטיפול הורמונלי חלופי בנשים לאחר גיל המעבר!

התייחסות

1. פטסובה ואחרים, ראומטולוגיה 2025; keaf004.doi: 10.1093/rheumatology/keaf004. זמין באינטרנט לפני הדפסה.

וכך, ככל הנראה, גם כרומוזום X נוסף 

שני חוקרים מאוניברסיטת ג'פרסון בפילדלפיה חקרו את השפעת המינון של כרומוזום X נוסף על התפתחות SLE ותסמונת סיוגרן, שתיהן מחלות אוטואימוניות עם שכיחות משמעותית בקרב נשים. בתסמונת קליינפלטר (KS) ידוע מזה זמן מה ששכיחות ה-SLE מוגברת.

מה שהם מצאו היה שכרומוזום X הנוסף בתסמונת KS ובתסמונת טריפל X העניק אפקט מינון לא פרופורציונלי וסינרגטי על התפתחות SLE ו-SjD בהשוואה לאוכלוסייה הכללית (1). בהתחשב בגנים הרבים הקשורים למערכת החיסון בכרומוזום X, ממצא זה אינו אמור להפתיע. עם זאת, העובדה שעובדה זו אושרה כעת נותנת מידע מסוים על הסיבה לכך שלנשים יש שכיחות כה גדולה של מחלות אוטואימוניות בהשוואה לגברים.

התייחסות

1. Palmer AK, Tan IJ. ACR Open Rgeumatology 2025;7(1):e11778

שינויי שמות למחלות; האם הם באמת עושים הבדל? 

מאמר שפורסם לאחרונה ב-Healio, הסביר על מספר שינויי שמות למחלות ראומטולוגיות אוטואימוניות מרכזיות, כולל דלקת חוליות מקשחת ותסמונת סיוגרן. כמובן, כולנו השתמשנו במונח דלקת חוליות מקשחת במשך עשרות שנים; הסכמנו גם על חלוקה מחדש של מונח זה לתת-סוגים רדיוגרפיים ולא רדיוגרפיים; אך כעת נצטרך להתרגל לכנותו תחת שמו החדש, "axSpA", והאם הוא נראה בצילום רנטגן זה עניין אקדמי בלבד ולא קליני (1).

לתסמונת סיוגרן הוקצה שם חדש כדי לשקף טוב יותר את ההבנה הנוכחית של המחלה וחומרתה הקלינית. כאן השינוי קל ליישום פשוט על ידי שינוי "תסמונת" ל"מחלה", אך ההיגיון לשינוי השם נראה מעט מתוח. 

הפניות

1. Healio. 22 בנובמבר, 2024. https://www.healio.com/nes/rheumatology/20241121/name-change-for-sjrens-axial-spondyloarthritis-a-big-deal-for-researchspatients 

היכן מתחילה תגובת הגלוטן 

גמילה מגלוטן ומוצרי חלב, כחלק מתזונה אנטי דלקתית, הפכה להתערבות תזונתית נפוצה למדי במחלות אוטואימוניות. במידה מסוימת, היא גם הפכה "אופנתית" בפרקטיקה של פוריות, משום שבמיוחד גלוטן, חלבון בחיטה, שיפון ובחומצה, יכול לגרום לתסמינים משמעותיים למדי אצל אנשים. זה מתברר מאוד אצל חולים עם מחלת צליאק (שהיא, כמובן, מחלה אוטואימונית של המעי בעיקר), אך יכול גם לעורר כל מיני תסמינים אצל חולים עם "רגישות" לגלוטן בלבד. שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסייה היא כ-1%.

כעת, קבוצה גדולה של חוקרים מכל רחבי העולם דיווחה על מידע חדש ומעניין על האופן שבו גלוטן יוזם את הפתולוגיה של מחלת הצליאק במעיים. וגלוטן אינו, כפי שנהוג היה לחשוב, גורם לתגובה דלקתית בתוך דופן המעי, הכוללת אך ורק תאי חיסון. באמצעות אורגנואידים של המעי, הם גילו כי האפיתל של המעי - המורכב מתאים שבדרך כלל אינם קשורים למערכת החיסון, ממלא גם הוא תפקיד חשוב ביצירת התגובה הדלקתית לגלוטן. באופן ספציפי, הם גילו כי אנטיגני גלוטן מוצגים ביעילות על ידי תאי IEC המבטאים MHCII, וכתוצאה מכך מפעילים תאי T מסוג CD4+ ספציפיים לגלוטן, אשר לאחר מכן משופרים על ידי עיכול מקדים של גלוטן עם אלסטאז מיקרוביאלי (1). 

לכן, טיפולים המכוונים לתאי אפיתל המעי עשויים להציע גישה חדשה לוויסות חסינות אדפטיבית ומולדת בחולים עם מחלת צליאק.

הפניות

1. Rahmani et al., Gastroenterology 20024;167(6):1113-1128

קוליטיס כיבית חמורה נראית קשורה ל-HLA-DRB1* 01:03

מאמר מחקר של חוקרים דנים ב-JAMA גילה קשר הדוק בין קוליטיס כיבית חמורה לבין נשאות של HLA-DRB*01:03, אלל בעל שכיחות נמוכה יחסית. המחברים מציעים כי בהינתן העלות הנמוכה של טיפוס אלל HLA יחיד, זה יכול להיות שימושי להערכת סיכונים של חולים באבחון (1).

התייחסות

1. Vestergaard et al., JAMA 2024;332(22):1941-1943

כן, חיסון לימפוציטים תוך-עורי עדיין קיים!

לפני מספר עשורים, ה-FDA אסר בארה"ב על רעיון חיסון לימפוציטים אבהי של נשים עם אובדן הריון חוזר. היו מספר סיבות מאחורי החלטה זו, ביניהן חשש לגבי נתונים שפורסמו שהציעו כי ההליך עשוי אף לחזק עוד יותר את מערכת החיסון, שלעתים קרובות ממילא היפראקטיבית, של האישה המפילה. אך אנו שומעים ממטופלות מחוץ לארה"ב, כולל קנדה ומקסיקו, שעדיין ישנן מרפאות הפריה חוץ גופית המציעות טיפול זה.

מרפאה אחת כזו באיראן פרסמה כעת מחקר שהציע כי חיסון לימפוציטים אבהי עשוי להעניק יתרונות בשיפור תוצאות ההריון, אם כי - באופן פרדוקסלי - "יעילותו עשויה להיות מושפעת מנוכחות נוגדנים אנטי-TPO" (1). 

למרות שהמחברים הסיקו כי ממצאיהם מדגישים את יחסי הגומלין המורכבים בין חוסר ויסות חיסוני לבין תוצאות הריון באובדן הריון חוזר, לא כך היינו מפרשים את תאריך המחקר שלהם, והנה הסיבה לכך: חולות שליליות ל-Anti-TPO שקיבלו טיפול בלימפוציטים היו בעלות שיעור הפלות נמוך יותר (10.53%) בהשוואה לחולות RPL חיוביות ל-Anti-TPO שקיבלו חיסון לימפוציטים (40%). תצפית זו, לדעתנו, מציינת באופן חד משמעי שמה שחשוב באמת הוא לא הטיפול בלימפוציטים, אלא סטטוס תאי ה-TPO של המטופלת. ואם, כפי שצוין לעיל, לאישה כבר יש מערכת חיסונית היפראקטיבית (כלומר, תאי TPO חיוביים), חיסון לימפוציטים יכול להחמיר את המצב!

כתוצאה סבירה, שיעורי ההריונות והלידות החי היו גם גבוהים יותר (89.47%) בקרב חולות שליליות ל-TPO שקיבלו טיפולי לימפוציטים בהשוואה לחולות RPL חיוביות ל-TPO עם LIT (60% ו-56% בהתאמה), אם כי לא ברור האם הבדל זה באמת משמעותי. מאמר פשוט גרוע באמת! 

התייחסות

1. Ebrahimi et al., Hum Immunol 2025;86(2):111229.