מה חדש בתסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS)?
ד"ר נורברט גלייכר
9/5/2024
לצורה שזוהתה לאחרונה של PCOS יש השלכות על אסטרטגיות ותוצאות של טיפולי פוריות
PCOS היא אבחנה רפואית ידועה ונחקרה בהרחבה, הקשורה קשר הדוק לאי פוריות נשית אך גם בשלב מאוחר יותר בחיים עם מה שנקרא תסמונת מטבולית, המאופיינת בסיכון מוגבר באופן משמעותי לסוכרת מסוג II, יתר לחץ דם ומחלות לב טרשתיות. עם זאת, זוהי גם אבחנה שלא מובנת באופן נרחב, בעיקר משום שהיא, במציאות, אינה מייצגת מצב אחד אלא סל של מצבים, באופן עקרוני (אם כי גם בזה שאינו אוניברסלי) מאופיינים במה שנקרא PCOS-שחלות- פנוטיפ של נפח שחלתי מוגבר וזקיקים דמויי שרשרת פנינים באולטרסאונד.
במשך עשרות שנים, ארגונים מקצועיים שונים ניסו לסווג את הפנוטיפים האישיים של PCOS, אך לא רק שלא הושג קונצנזוס מעולם, אלא שהסיווגים האחרונים (כלומר, מה שנקרא קריטריוני רוטרדם) כבר מיושנים לחלוטין מכיוון שהם אפילו לא כוללים את מה סביר להניח, מייצג את הממצא היחיד האופייני ביותר בכל הפנוטיפים של PCOS: הורמון אנטי מולריאני (AMH) גבוה מאוד באופן חריג בדם היקפי.
על ידי רבים שנחשבו לגורם השכיח ביותר לאי פוריות נשית, הסיבה לכך ש-PCOS גורם לאי פוריות יוחסה היסטורית ל anovulation (אי ביוץ). ואכן, אחד משני הפנוטיפים הנצפים ביותר של PCOS, מה שנקרא הפנוטיפ הקלאסי, מאופיין באנובולציה. פנוטיפ זה מאופיין גם בהשמנה טרונקלית והיפראנדרוגניזם (רמות טסטוסטרון גבוהות) עם ביטוי היקפי כולל חירסוטיזם (צמיחת שיער מוגזמת). זה גם פנוטיפ PCOS זה שקשור לתסמונת המטבולית. מכיוון שלנשים המושפעות מפנוטיפ PCOS זה קל מאוד לזהות מבחינה ויזואלית, הפנוטיפ הקלאסי במובנים רבים הפך ל"דימוי" הכללי של PCOS. עם זאת, זוהי סיבה נוספת לכך ש-PCOS, אפילו בקרב מומחים רפואיים רבים, כל כך מובן לא נכון.
PCOS קלאסי מייצג רק כ. 40% מכל מקרי PCOS. עוד כ-40% מ-PCOS כרוכים בפנוטיפ הרזה שנקרא. אלו הן נשים שאינן מייצגות אף אחד מהממצאים ההיקפיים ו/או המעבדתיים שתוארו לעיל עבור נשים עם PCOS קלאסי, למעט העובדה ששני הפנוטיפים מאופיינים ברמות AMH גבוהות באופן חריג. עם זאת, לחולי PCOS רזה יש משקל תקין ולעיתים אף נמוך, הם עשויים להיות היפראנדרוגניים, אך לרוב אינם מפגינים סימנים של הירסוטיזם ואינם מפגינים סיכון מוגבר לתסמונת המטבולית. הם גם מופיעים לעתים קרובות עם מחזור סדיר, ולכן הם אינם anovulatory; ובכל זאת לעתים קרובות, עדיין, לא נכנסים להריון. למרות שהם מייצגים מספרים שווים בערך לפנוטיפים הקלאסיים, התפיסה של PCOS כמצב anovulatory, בכל זאת, נמשכת לא רק בקרב הערווה הדיוטה אלא גם בתוך הקהילה הרפואית. בחולי PCOS רזים, הגורם לאי-פוריות, אם כן, אינו יכול להיות בידול, וכפי שנדון בהמשך, הובהר כעת במידה רבה על ידי חוקרי CHR.
עוד כ-10-20% מחולי PCOS תחת קריטריוני רוטרדם מייצגים פנוטיפ שלישי, המכונה לעתים קרובות לא-PCO PCOS (כלומר, לא מראה את הדפוס הרגיל דמוי שרשרת פנינים באולטרסאונד).
בגלל הדיכוטומיה בהצגה בין פנוטיפים קלאסיים לרזים, חולי PCOS קלאסיים במשך הזמן הארוך ביותר נחשבו בחולים "החמורים יותר" ו"הפרוגנוזה הגרועה יותר". כפי שנוכיח להלן, גם זו הייתה אי הבנה שתרמה רבות להרבה מהבלבול סביב PCOS. בעוד חולי PCOS קלאסיים בגלל הסיכון שלהם לפתח תסמונת מטבולית במובן הרפואי, אכן חייבים להיחשב כמטופלים "בסיכון גבוה יותר", מנקודת מבט של פוריות, חולה רזה-PCOS הוכיח את עצמו הרבה יותר עמיד לטיפולי פוריות מאשר המטופל הקלאסי חולה PCOS.
הפנוטיפ היפו-אנדרוגני דמוי PCOS
בגלל הרבה מהבלבול סביב PCOS, ההתעניינות של CHR במחקר PCOS ארוכת שנים. עם זאת, זה התחדש מאוד בשנת 2014, כאשר ויטלי א. קושניר, MD, מנהלת שימור הפוריות והחינוך הרפואי המתמשך של CHR, יזמה מחקר שניסה להעריך את האונטוגניות (האבולוציה לאורך זמן) של PCOS ככל שנשים מתבגרות. מלבד התוצאות הצפויות, המחקר, שפורסם שנה לאחר מכן (Kushnir et al., J Ovarian Res 2015;8:45), הדגים ממצא בלתי צפוי לחלוטין בכך שכמעט כל חולי PCOS במאגר הנתונים האלקטרוני האלקטרוני של CHR התבררו כרזים. חולי PCOS. כמעט אף אחד מהם לא היה מהפנוטיפ הקלאסי של PCOS.
בניסיון להבין את הממצא הבלתי צפוי הזה, חוקרי CHR מצאו רק הסבר אפשרי אחד: חולי PCOS קלאסי, ברור מאוד, הרעו לפני שהגיעו ל-CHR, בעוד שחולי PCOS רזים, לאחר שכשלו שוב ושוב בטיפולים במקומות אחרים, הגיעו סוף סוף ל-CHR, הנחשב למרכז הפריה חוץ גופית מוביל של מוצא אחרון, בשלבים מאוחרים הרבה יותר של מסע טיפולי הפוריות שלהם. לפיכך, המחקר של קושניר סיפק את הרמז הראשון לכך שההבנה שלנו לגבי חולי PCOS קלאסיים ורזים מצריכה הערכה מחדש. הערכה מחדש זו התרחשה בהנהגת נורברט גלייכר, MD, המנהל הרפואי והמדען הראשי של CHR, והוביל למה, ככל הנראה, הבנה חדשה כמעט מהפכנית של PCOS או, לפחות, של PCOS רזה. הממצאים של מחקרים נוספים אלה פורסמו בכתבי עת רפואיים יוקרתיים ב-2017 וב-2018, בהתאמה.
הממצאים, אכן, היו מדהימים במובנים רבים: ראשית, המחקרים הנוספים הוכיחו מעבר לכל ספק סביר שחולי PCOS רזים רבים, עד לאותו רגע האמינו שהם חולי PCOS "טובים יותר" ו"קלים יותר לטיפול" הבלתי פוריים בהשוואה לחולים הקלאסיים. חולי PCOS, אכן, לפחות בכל הנוגע לאי פוריות, היו הקשים יותר לטיפול בהצלחה. ואחת הסיבות העיקריות הייתה שבניגוד לחולי PCOS קלאסיים, הגורם לאי הפוריות שלהם לא היה בידול.
מה היה אז הגורם לאי-פוריות בחולי PCOS רזים אלו?
כאן הסיפור נהיה ממש מעניין: כפי שצוין קודם לכן, חולי PCOS הם בדרך כלל היפראנדרוגניים (כלומר, מראים טסטוסטרון גבוה באופן חריג). עם זאת, להפתעת כולם, חולי PCOS רזים אלה ב-CHR התבררו כמדגימים כמעט באופן אחיד טסטוסטרון נמוך (היפואנדרוגני) וכפי שניתן לצפות כפיצוי, גלובולין גבוה הקשור להורמוני מין (SHBG). ממצא מפתיע זה הוביל לראשי התיבות H-PCOS והעלה את השאלה, מדוע רמות הטסטוסטרון נמוכות בנשים אלו?
הטסטוסטרון של אישה מיוצר כחצי וחצי על ידי יותרת הכליה והשחלות. היכן מתרחש ייצור-יתר או תת-ייצור ניתן להעריך בקלות יחסית על ידי מדידה מקבילה של רמות דה-הידרואפיאנדרוסטרון-סולפט (DHEAS), המיוצר רק באדרנל. לאישה עם טסטוסטרון נמוך ו-DHEAS נמוך, אם כן, סביר להניח שיש לה טסטוסטרון נמוך עקב ייצור לא מספיק אנדרוגן של האדרנל. וזו בדיוק הייתה התמונה שהתפתחה במחקרים נוספים.
מדוע נשים אלו סבלו מתת ייצור של הורמוני אנדרוגנים באדרנל?
שוב, התשובה התבררה במהירות: בלוטות יותרת הכליה מורכבות משלוש שכבות נפרדות, הנקראות זונאות, כאשר כל אחת מהן מייצרת קבוצה שונה של הורמונים. ה- zona reticularis הוא הפנימי ביותר ומייצר אנדרוגנים. אי ספיקה של יותרת הכליה (מחלת אדיסון) היא מחלה אוטואימונית נדירה המערבת בעיקר את שני אזורי יותרת הכליה האחרים, ומשביתה את הייצור של מה שנקרא גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. לפיכך, נראה סביר שאם אי-ספיקה של שני האזורים האחרים היא אוטואימונית, אי-ספיקה של הזונה רטיקוליריס, ככל הנראה, חייבת להיות אוטואימונית באטיולוגיה.
חשיבה זו נתמכה עוד יותר על ידי התצפית שנשים אלו, במידה גבוהה ביותר (כמעט אוניברסלית) הוכיחו עדויות אחרות לאוטאימוניות. למעלה מ-40% הפגינו אוטואימוניות נגד בלוטת התריס בלבד. חוקרי CHR, לפיכך, הגיעו למסקנה שההיפואנדרוגניזם שנצפה בנשים אלו בסבירות רבה היה מקורו של יותרת הכליה ואוטואימונית באטיולוגיה. לפיכך, הם המליצו לשלב אי ספיקה של ה-zona reticularis באבחון של אי ספיקה של יותרת הכליה (Gleicher et al., J Clin Endocrinol Metab 2017;102(9)3569-3570).
בחקירה נוספת של האונטוגניות של מצב זה, חוקרי CHR ערכו תצפיות מרתקות נוספות: לפחות חלק מהנשים (ואולי כולן) עם PCOS רזה בגילאים צעירים הן היפראנדרוגניות ולרוב, בכל זאת, מבייצות באופן קבוע. בסוף שנות ה-20 עד אמצע שנות ה-30 רמות האנדרוגן שלהם צוללות באופן פתאומי ומפתיע במהירות, בעוד שרמות ה-AMH שלהם נשארות גבוהות. לאחר מכן הם עוברים תקופה של הוכחת רמות אנדרוגנים תקינות (מרמות גבוהות בעבר) לפני שהם יורדים יותר לרמות היפו-אנדרוגניות. מכיוון שחולים מגיעים ל-CHR בדרך כלל בגילאים מבוגרים יותר, לא היה מפתיע שהרוב המכריע של החולים עם PCOS רזה כבר היו היפו-אנדרוגניים.
כיצד מגיעים לאבחנה של H-PCOS?
האבחנה של פנוטיפ דמוי H-PCOS מושגת על סמך המאפיינים הבאים:
- אי פוריות נקבה
- BMI רזה
- AMH גבוה באופן חריג לגיל ו/או ביחס ל-FSH
- טסטוסטרון נמוך, DHEA, DHEAS
- SHBG גבוה
- עדות לאוטואימוניות
- לעתים קרובות מספר מחזורי IVF כושלים
- מספר ביציות גדול מהצפוי לגיל אך איכות ביציות ירודה
- כמות ואיכות עוברים ירודה
מדוע אבחון בזמן של H-PCOS כל כך חשוב?
זה יותר מעשור מאז שהחשיבות של רמות טסטוסטרון טובות להבשלה תקינה של זקיקים הוכרה באופן נרחב. חוקרי CHR, כמובן, היו בחזית הפיתוח הזה. השגת רמות טובות של טסטוסטרון תוך-שחלתיות לפני הפריה חוץ גופית באמצעות DHEA או תוספת ישירה של טסטוסטרון היא, עם זאת, חשובה עוד יותר בחולי H-PCOS מכיוון שקולטני האנדרוגן השחלתי שלהם עדיין נושאים זיכרון של רמות טסטוסטרון גבוהות באופן חריג בצעירותן. התפיסה הפיזיולוגית של היפו-אנדרוגניזם היא, אם כן, בחולים כאלה בולטת אף יותר. תוספת אנדרוגן מראש עם DHEA או טסטוסטרון ישירות לפני הפריה חוץ גופית היא קריטית.
גם אם היו מוכרים קלינית כחולי PCOS, רוב הקולגות לעולם לא יחשדו בחולים כאלה שהם היפו-אנדרוגניים. רוב מרכזי הפריה חוץ גופית, אכן, אפילו לא מעריכים את רמות האנדרוגן בנשים עקרות. עם זאת, הערכות כאלה חשובות לא רק למטרות אבחון אלא גם למטרות של יכולת להציע הערכות פרוגנוסטיות נכונות. אם היפו-אנדרוגניזם של חולה נמצא במקור האדרנל, הפרוגנוזה שלה משתפרת באופן מיידי מכיוון שבמקרה כזה, תוספת אנדרוגנים תשפר באופן קיצוני את התחזית הפרוגנוסטית שלה. אם, לעומת זאת, מתברר שהמחסור שלה באנדרוגן הוא שחלתי (טסטוסטרון נמוך אבל DHEAS תקין), אז הפרוגנוזה שלה נשארת גרועה מכיוון שממצא כזה מצביע על כך שהשחלות שלה באמת "שרופות".
אנו מקווים שהמידע המסופק כאן יעזור לחולים ולקולגות כאחד. השכיחות של H-PCOS באוכלוסיית החולים של CHR, לאחר שהמצג הקליני התברר לכולם, הייתה מזעזעת באמת. ייתכן שהדבר נובע בחלקו מהעובדה ש-CHR יושב בראש פירמידת הפניות, ורואה את רוב החולים רק מאוחר מאוד במסעות הפוריות שלהם. CHR עשוי, אם כן, לראות ריכוז לא פרופורציונלי של חולי H-PCOS. עם זאת, ניתן להגיע לאבחנה הרבה יותר מוקדם וכעת, כאשר הפנוטיפ מובהר מאוד, יש לבצע מוקדם יותר. כפי שצוין לעיל, חולי H-PCOS נופלים באנדרוגנים שלהם בדרך כלל החל משנות ה-20 לחייהם, וניתן וצריך להתאים את הטיפולים. מי שיחפש ימצא!
זהו חלק מ-CHR VOICE של יוני 2018.